抗生素

抗生素是在低浓度下能选择性抑制某些生物活性的微生物次生代谢产物，及其化学上半合成或全合成的衍生物。抗生素能抑制或杀死病原微生物，是防治传染病的重要药物。抗生素不仅有抗菌作用，还有抗肿瘤作用、抗病毒、抑制免疫、杀虫作用、除草作用等。

抗生素

定义演化

很久以前，人们发现一些微生物可以抑制另一些微生物的生长和繁殖，并将这种现象称为抗菌。随着科学的发展，人们终于揭示了抗生素现象的本质，从一些微生物中发现了具有抗生素作用的物质，并称之为抗生素，如青霉菌产生的青霉素、灰色链霉菌产生的链霉素等。后来，人们进一步完善了抗生素的定义，即：在生命过程中由某些微生物产生的、一类能抑制或杀死一些其他病原微生物的化学物质。

抗生素曾被称为抗生素，因为它们中的一些最初被发现可以杀死细菌。但是随着抗生素抗病毒、抗衣原体、抗支原体甚至抗肿瘤的抗生素已被发现并应用于临床显然，称它们为抗生素是不合适的，所以称它们为抗生素更实际。

抗肿瘤（抗肿瘤药）抗生素的出现表明，微生物产生的化学物质不仅能抑制或杀死某些病原微生物，还能抑制癌细胞的增殖或代谢因此，现代抗生素的定义应该是：由某些微生物产生的、能够抑制微生物和其他细胞增殖的物质。

发现历史

1929年，当英国细菌学家弗莱明在培养皿中培养细菌时，他发现从空气中偶然落到培养基上的青霉所生长的菌落周围没有细菌生长他认为青霉产生了一种化学物质，并将其分泌到培养基中，以抑制细菌的生长。这种化学物质就是第一种抗生素，青霉素——。

二战期间，弗莱明和另外两位科学家，弗洛里——号、经过努力，恩斯特鲍里斯钱恩终于提取出青霉素，并将其制成制服细菌感染的材料和药物。因为在战争期间，防止战伤感染的药物是非常重要的战略物资。因此，美国把研制青霉素放在与研制原子弹同等重要的位置。

1943年，仍在抗日后方从事科研工作的微生物学家朱也从发霉的皮革中分离出青霉菌，并以此青霉菌制成青霉素。

1947年，美国微生物学家瓦克斯曼在放线菌中发现了它、制成了治疗肺结核的链霉素。在过去的半个世纪里，科学家已经发现了近万种抗生素。但大部分毒性太大，适合治疗人或牲畜传染病的药物不到100种。后来发现，抗生素不仅可以抑制微生物的生长，有的可以抑制寄生虫的生长，有的可以除草，有的可以用于治疗心血管疾病，有的可以抑制人体的免疫反应，然后应用于器官移植。

20世纪90年代后，科学家扩大了抗生素的定义，并给了一个新的名称：生物药物素。

应用历史

1877年，巴斯德和儒贝尔首次意识到微生物产品可能成为治疗药物，他们发表了普通微生物可以抑制尿液中炭疽杆菌生长的实验观察结果。

1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，在当时没有任何明显的副作用。

1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗菌化疗的新时代。

1944年，从新泽西大学分离出第二种抗生素链霉素，有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。

1947年氯霉素出现，主要针对痢疾、炭疽细菌，治疗轻度感染。

1948年，四环素出现，这是最早的广谱抗生素。当时好像不需要诊断就能有效使用。现代社会，四环素基本上只用于饲养牲畜。

1956年，礼来公司发明了万古霉素，被称为抗生素的最后武器。因为它对G细菌的细胞壁有影响、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不容易诱导细菌产生耐药性。

上世纪80年代，喹诺酮类药物出现。与其他抗菌剂不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换抗性的影响。

根据其化学结构，抗生素可分为：喹诺酮类抗生素、β-内酰胺类抗生素、大环内酯类、氨基糖苷类抗生素等。

根据用途，抗生素可分为抗菌类抗生素、抗真菌抗生素、抗肿瘤抗生素、抗病毒抗生素、畜用抗生素、农用抗生素和其他微生物药物（比如麦角菌产生的具有药理活性的麦角生物碱，具有收缩子宫的作用）等。

根据抗生素的种类不同，抗生素的生产方法有很多种，如微生物发酵法生物合成青霉素和磺胺、喹诺酮类等可以通过化学合成来生产；还有半合成抗生素，是生物合成产生的、通过生物或生物化学方法对分子结构进行修饰而制成的各种衍生物。

抗生素有四种主要的杀菌机制，即：抑制细菌细胞壁的合成、与细胞膜相互作用、干扰蛋白质的合成，抑制核酸的复制和转录。

抑制合成

细菌的细胞壁主要由多糖组成、蛋白质和脂类，具有维持形态、抵抗渗透压变化、允许物质通过的重要功能。因此，抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞的破裂和死亡；哺乳动物细胞不受这些药物的影响，因为它们没有细胞壁。这种效应取决于细菌细胞壁中的一种蛋白质，通常称为pbps（PBPs）β内酰胺类抗生素可以与这种蛋白结合抑制细胞壁的合成，因此PBPs也是这类药物的作用靶点。以这种方式发挥作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，但频繁使用会导致细菌耐药性增加。

相互作用

一些抗生素与细胞膜相互作用，影响细胞膜的渗透性，在细菌中产生盐离子、蛋白质、核酸氨基酸等重要物质的泄露，对细胞有致命的影响。而细菌细胞膜的基本结构与人类细胞膜相似，因此这类抗生素对人类有一定的毒性。以这种方式发挥作用的抗生素是多粘菌素和短杆菌。

干扰合成

干扰蛋白质的合成，意味着细胞生存所必需的酶无法合成。以这种方式起作用的抗生素包括磷霉素（放线菌素）类、氨基糖苷类、四环素和氯霉素。蛋白质是在核糖体上合成的，核糖体由50S和30S亚基组成。其中氨基糖苷类和四环素类抗生素作用于30S亚单位，而氯霉素、大环内酯类、林可霉素主要作用于50S亚基，抑制蛋白质合成的初始反应、肽链延伸过程和终止反应。

抑制和转录

抑制核酸的转录和复制可以抑制细菌核酸的功能，进而阻止细胞分裂和/或所需酶的合成。以这种方式起作用的抗生素包括萘啶酸和二氯吖啶利福平等。

作用菌体细胞

抗生素可以选择性地作用于细菌细胞DNA、RNA和蛋白质合成系统的特定环节干扰细胞的新陈代谢，阻碍生命活动或停止生长甚至死亡，与非选择性的普通消毒剂或杀菌剂不同。其抗菌活性主要是抗菌、杀菌和溶菌的三种现象。

选择性抗生谱

抗生素的作用是选择性的，不同的抗生素对不同的病原体有不同的作用。对抗生素敏感的病原菌种类被称为抗生素耐药谱（抗菌谱）只有单一菌株或属具有抗菌作用，此类抗生素称为窄谱抗生素比如青霉素只对革兰氏阳性菌有抑制作用。不仅针对细菌，还针对衣原体、支原体、立克次体、水绵和原生动物有抑制作用这些抗生素被称为广谱抗生素，如四环素族（金霉素、土霉素等）革兰氏阳性和阴性、立克次体一些病毒和原虫有抑制作用。

有效作用浓度

抗生素是一种生理活性物质。各种抗生素一般都能在很低的浓度下作用于病原菌，这也是抗生素区别于其他化学杀菌剂的另一个主要特征。各种抗生素对不同微生物的有效浓度是不同的，通常是抑制微生物生长的最低浓度（MIC）作为抗生素的抗菌强度，简称有效浓度。有效浓度越低，抗菌作用越强。有效浓度为100毫克/L以上为作用强度较低的抗生素，有效浓度为1mg/l以下是作用强度高的抗生素。

有选择性毒力

抗生素对人和动植物的毒性比微生物小，称为选择性毒性。对敏感微生物有特异的拮抗作用，作用很强稀释一万倍以上仍有明显的抑菌杀菌作用。

过敏反应

抗生素引起的不良反应很常见。过敏反应的主要原因是患者的个体体质、药物本身、药物中有杂质，也可能是药物的代谢产物造成的。过敏类型主要包括：①过敏性休克；②溶血性贫血；③血清病、药物热；④非类型过敏反应：主要临床表现为皮疹、血管神经性水肿、固定性红斑、严重红斑，如青霉素、四环素类、链霉素和林可霉素等。

毒性反应

抗生素引起的毒性反应会导致身体的变化的功能或组织结构，导致身体的变化这往往与用药剂量和时间较长有关，尤其是化疗指数较低的药物，其安全范围较小，容易导致毒性反应。主要包括：①神经系统毒性反应；②耳毒性、肾毒性；③肝脏毒性；④血液系统毒性；⑤免疫系统毒性；⑥其次是胃肠道毒性、心脏毒性反应等，导致患者出现胃肠道反应、心律失常、心肌损害等。

特异质反应

少数患者出现特异反应，常与遗传因素有关。先天遗传导致的对某些药物异常的敏感性与药物固有的药理作用基本一致。大多是因为体内缺少一种酶，阻碍了药物在体内的代谢。比如氯霉素和两性霉素B 进入红细胞，可以将血红蛋白转化为变性血红蛋白；而酶系统正常的患者，服药后不会出现这种反应。

二重感染

大剂量或长期使用抗生素，尤其是广谱抗生素，当敏感菌被杀死或抑制后，其他不敏感菌趁机大量生长繁殖。导致新感染的细菌可以是正常情况下对身体无害的寄生菌由于菌群的变化，其他能抑制该菌生长的无害菌被药物杀死后转为致病菌，也可以是原发感染菌的耐药菌株。当使用广谱抗生素时，更可能发生的双重感染是：艰难梭菌肠炎、霉菌性肠炎、口腔霉菌感染、白色念珠菌阴道炎等导致双重感染。

对症用药

抗生素的使用应根据抗生素的适应症进行选择，主要选择原则如下：

1根据致病菌的种类、根据感染性疾病的临床症状和抗菌药物谱选择合适的抗生素。

②根据感染部位和药代动力学选择抗生素。为了在体内发挥杀菌或抑菌作用，抗生素必须在靶组织中达到有效药物浓度，所以根据感染部位抗生素的浓度、维护时间等。

③因人而异生理学、病理和免疫状况来选择药物，因为以上因素都会影响药物的作用。不同的病人使用不同的抗生素。在怀孕和哺乳期间，妇女应避免使用导致畸形和影响新生儿发育的药物。

剂量及疗程

抗菌药物的剂量和给药次数要适当，疗程要充分；剂量过小或疗程过短都会影响疗效，细菌也容易产生耐药性剂量或疗程过大不仅会造成浪费，还会引起不良反应。

预防性用药

预防性使用抗生素约占抗生素使用量的 40%大概 ，但其实应用的也不多病毒感染错误使用抗生素，甚至可能导致耐药或继发感染。因此，要严格防止抗生素的应用，以下情况可以防止抗生素的应用：采用苄星青霉素、青霉素 V 等可消除咽喉等部位的溶血性链球菌，预防风湿热；流行性脑脊髓膜炎流行时，可口服磺胺嘧啶作为预防药物；风湿性或先天性心脏病患者有口腔、泌尿道手术前，青霉素用于预防感染性心内膜炎；外伤、战伤、青霉素可用于预防接受截肢的闭塞性脉管炎患者发生气性坏疽；结肠手术前使用甲硝唑、庆大霉素防止厌氧菌感染。

联合应用

联合用药的目的是提高疾病的治疗效果，降低细菌耐药性，减少不良反应的发生，扩大抗菌范围。但要严格掌握联合使用抗生素的适应症，如单一抗生素不能控制的混合感染，如腹部器官损伤引起的腹膜炎等；严重的感染可以 不能由单一抗生素控制，如败血症、败血症和其他严重感染；单一抗生素不易穿透的感染部位，如结核感染；病原体尚未被确定为严重感染等如果长期治疗，病原体可能会产生耐药性，所以需要联合用药。参考相关书籍或文件或遵循医生 的具体组合原则的建议。

细菌抗药性

抗生素的发现和应用是人类的一次伟大革命。然而，随着抗生素在临床上的广泛使用，很快出现了耐药性，这不仅造成了抗生素使用的危机，而且“超级耐药菌”的出现quot万维网与互联网quot再次严重威胁人类健康。

医学研究人员指出，大约有50种%抗生素被滥用，中国的比例甚至达到80%在中国印度和巴基斯坦国家，抗生素通常无需处方即可轻易获得，这在一定程度上导致了普通人的滥用、误用抗生素。当地医生在治疗病人时不得不使用更有效的抗生素，这再次导致细菌的耐药性更强。正是因为药物的滥用，病菌很快适应了抗生素的环境“超级病菌”相继诞生。

细菌对抗生素（包括抗菌药物）耐药机制主要有五种：分解或灭活抗生素，即：细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌的抗生素，使其失去生物活性；改变抗菌药物的靶点，即，：抗生素的靶点是由于细菌本身的突变或者细菌产生的某些酶的修饰（如核酸或核蛋白）的结构发生了变化，使得抗菌药物无法发挥作用；细胞特征的变化，即：细菌细胞膜通透性或其他特性的改变，使抗菌药物无法进入细胞；产细菌药物泵将进入细胞的抗生素泵出细胞，也就是说，：细菌产生的一种主动运输方式，将进入细胞的药物泵出细胞；改变代谢途径，例如：如磺胺类药物和对氨基苯甲苯甲酸（PABA），与二氢蝶呤合酶竞争产生抗菌作用。再如，反复接触磺胺类药物后，金黄色葡萄球菌的PABA产量增加，达到原来敏感菌的203356 ~  100倍，后者与磺胺类药物竞争二氢蝶呤合酶，使磺胺类药物的作用下降甚至消失。

此外，抗生素滥用导致的DNA污染也是一个原因“超级细菌”的另一主要因素。细菌耐药基因的种类和数量的快速增长不能用生物的随机突变来解释。细菌不仅可以在同一物种内部交换基因，也可以在不同物种之间交换基因，甚至可以从死亡物种的分散DNA中获取基因。因此，耐药基因在细菌间的快速传播进一步促进了“超级病菌”的产生。

人体危害

抗生素不仅能杀死致病菌，还会对人体造成伤害。药物经口腔入胃、通过肠道吸收的血液被输送到人体的所有细胞，只有到达病灶的药物才能杀灭致病菌其他组织中的药物不仅没有杀菌作用，代谢产物通过肝肾排出体外，对肝肾等器官有一定的损害，如氯霉素、林可霉素、四环素、红霉素等，需要在肝脏代谢。

此外，许多抗生素如青霉素、链霉素等药物可引起过敏反应，如过敏性休克，从轻度皮疹、发烧对造血系统有抑制作用，甚至损害神经系统，如中枢神经系统、听力、视力、周围神经系统疾病和神经肌肉阻滞效应。

最后，抗生素的滥用还可能造成菌群失调、延误疾病的治疗。由于抗生素的影响，正常菌群中各种细菌的种类和数量都会发生变化。严重的菌群失调会导致一系列临床症状，主要发生在长期使用广谱抗生素治疗的患者它们体内对抗生素敏感的细菌被大量杀死，而不敏感的细菌，如金黄色葡萄球菌被杀死、白色念珠菌等趁机繁殖，引起伪膜性肠炎、白色念珠菌肺炎，即临床上所谓的二重感染，给疾病的治疗带来很大的麻烦，并产生严重的不良后果。

抗生素（抗生素）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生命过程中产生的一类次生代谢产物，具有抗病原体或其他活性，能干扰其他细胞的发育功能。回顾其发展历史，随着微生物研究的不断发展，人们有了越来越多的新发现。

随着抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌对抗生素的耐药性问题变得非常严重，抗生素耐药性正在对全球健康构成威胁。因此，开发新的抗生素势在必行。基于不同机制的新抗生素正处于不同的研发阶段。此外，由于生物技术的快速发展，促进了抗体药物和抗菌多肽药物的研发，成为抗生素领域的新生力量。这些新型抗生素的研发不仅有望解决临床抗生素耐药性问题，也为病原微生物的防治提供了新的途径。

2021年4月，国家卫健委发布通知，规范细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、由病原微生物如真菌引起的感染性疾病的药物治疗。其中提出：①将抗菌药物的合理使用纳入医院评审、公立医院绩效评估、合理用药评估等，并适当提高考核权重的要求。②2021年9月底前，二级以上综合医院应全部加入全国抗菌药物临床应用监测网络和细菌耐药性监测网络。