玻尿酸

玻尿酸属于分子式为透明质酸(C₁₄H₂₁NO₁₁)n（n为下标），又称透明质酸、透明质酸HA，英文名hyaluronic acid，被认为是唯一的线性大分子酸性粘多糖，几乎存在于从细菌到人类的所有动物体内。透明质酸是无嗅无味的白色无定形固体，其组成结构为葡萄糖醛酸和n-乙酰氨基葡萄糖，交替形成二糖单元，二糖单元相互连接形成透明质酸。透明质酸具有独特的流变性和良好的生物相容性天然透明质酸具有良好的保湿等生理功能，用于医疗、食品等领域有非常广泛的应用。

玻尿酸

透明质酸是一种酸性粘多糖，固定在生物体内，具有非常重要的生理功能。

1934年，美国哥伦比亚大学的卡尔迈耶（卡尔 迈耶）和约翰帕尔默（约翰 帕尔默）首次从牛玻璃体中分离出透明质酸，并命名为。透明质酸的英文名是hyaluronic acid，来源于单词hyaloid和uronic acid，意思是“玻璃状的”和“糠醛酸”

20世纪70年代，国外科学家首次公布了透明质酸的提取步骤。巴拉兹，1986年（还有 巴拉兹）透明质酸的名称被标准化，以符合多糖的国际命名法，并改为透明质酸，以涵盖透明质酸的各种分子形式（包括酸和盐的形式）90年代，随着玻尿酸新的提取方法——发酵法的出现，玻尿酸的相关产业逐渐形成，人们开始真正了解玻尿酸的各种性质和功能此后，玻尿酸的应用日益广泛。

20世纪50年代，透明质酸首次被引入医学领域，用于替代玻璃体。1968年，透明质酸被用于治疗烧伤。从20世纪90年代开始，透明质酸逐渐引入中国，并有效应用于各个医疗领域，如骨科、整形手术等等。玻尿酸已用于医疗、食品已经非常成熟，广泛应用于很多领域。

对于天然存在的透明质酸，其二糖单位是d-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖。将它们连接成二糖单位的化学键是β-1,3糖苷键。并且多个二糖单元由β形成-通过1，4糖苷键连接。

透明质酸的整个分子链呈现双螺旋结构正是由于这种结构，分子链中出现了大量的氢键，具有稳定性和刚性。正是因为氢键的存在，透明质酸的分子链在空间上呈现圆柱螺旋结构。在水溶液中，透明质酸的分子链呈现膨胀的无规卷曲结构，在低浓度下相互缠绕形成三维网络结构。透明质酸的分子结构式如下：

物理性质

透明质酸，又称玻尿酸。透明质酸作为糖胺聚糖的一种，具有许多天然糖胺聚糖的共同性质。透明质酸为白色无定形固体，无嗅无味，易溶于水，吸湿性强，不溶于酒精、酮、乙醚等有机溶剂。正文商业HA一般以钠盐的形式存在，即透明质酸钠，是一种无嗅无味的白色无定形或纤维状粉末，吸湿性强。对于不同的生物体，其体内透明质酸的相对分子量、分子链长度不同一般来说，分子量在2 × 10 ~ 7 × 10之间，二糖单元数在300~11100左右。它的水溶液带负电荷，呈酸性。当透明质酸浓度较高时，分子间氢键的形成会导致物理交联，使得透明质酸分子以网状存在，表现出非牛顿流体的行为，有很高的粘弹性和渗透压。

化学性质

透明质酸是唯一不含硫的糖胺聚糖。这种物质与普通糖胺聚糖的区别在于，透明质酸是由细胞膜表面的膜蛋白结合而成，而不是由细胞的高尔基体合成。正文透明质酸还具有许多不同于其他糖胺聚糖的独特化学性质，可以方便地对透明质酸进行修饰。

酯化反应

透明质酸同时含有羟基和羧基，所以透明质酸可以发生两种酯化反应：一个是玻尿酸提供的羟基，一个是玻尿酸提供的羧基。

透明质酸提供羟基

透明质酸上的羟基可以与羧酸或酸酐发生酯化反应。目前常见的能与透明质酸的羟基发生酯化反应的物质有甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酐。

透明质酸提供羧基

对于透明质酸来说，羧基是一个重要的活性功能图。该基团使透明质酸能够与醇酯化，如甲基丙烯酸缩水甘油酯、白藜芦醇等物质可以利用其羟基与透明质酸发生酯化反应，从而达到修饰的目的。

酰胺化反应

由于羧基本身具有很强的活性，透明质酸不仅可以进行酯化反应，还可以与氨基化合物进行酰胺化反应，形成酰胺键。

成醚反应

在强碱条件下，羟基会比羧基更好的去离子，形成亲和力强的氧负离子。这种离子可以进行亲核加成，形成醚键。

与其他化学物质相比，透明质酸作为人体固有的生物大分子，构成了眼睛的玻璃体、关节滑液是结缔组织的主要成分。

高保湿性

玻尿酸本身具有极强的保水性，显示出极其重要的生理功能。在人体内，透明质酸广泛存在于人体的表皮和真皮中，在细胞之间起填充作用，保护人体不大量失水。

修复性

透明质酸是一种具有良好活性的聚合物。在人体内，透明质酸可以调节表皮细胞的增殖和分化，消除对皮肤有害的自由基，促进血管生成和角质细胞的增殖和迁移。对于受伤的皮肤，玻尿酸还可以加速皮肤愈合，促进受损皮肤的快速修复和再生。

抗菌性

当透明质酸与多糖结合时，由于其成膜性，将形成水合膜。正是因为这层膜的存在，才能阻隔外界的物质，也就是阻隔细菌，起到抗菌的作用。此外，在皮肤基质中，透明质酸和蛋白质结合形成的复合凝胶具有非常好的保水性，既能保护细胞组织的正常代谢，又能防止细菌进入细胞，防止皮肤感染、保护皮肤的作用。

体内降解特性

玻尿酸在体内降解非常快，半衰期只有1~2天。透明质酸在体内降解的原因是原位降解产生更小的寡糖、寡糖在细胞和淋巴结中进一步降解。一般来说，这种降解会通过酶水解和自由基降解来完成，温度对降解的速度会有一定的影响。降解后，产物最终会被肝脏吸收、肾脏消除。

口服的话，透明质酸可以在消化道吸收。发现其吸收机制是首先被透明质酸酶降解为寡糖，然后被β降解-D-葡萄苷酸酶和β-N-乙酰-D-己糖胺酶降解为单糖，以单糖的形式被机体吸收。

因为透明质酸具有良好的生物相容性、保湿等生理特性，而且是存在于生物组织中的高分子，所以玻尿酸对人类的应用非常广泛，在医学上也经常使用、化妆品、药品等各个领域。

由于透明质酸的生物特性，能有效保持皮肤水分，保持皮肤光滑、柔软、滋润。所以玻尿酸经常被用作化妆品、护肤品的天然原料。而且透明质酸作为化妆品原料，还可以维持细胞外空间、消除有害自由基、参与角质细胞等的变化过程，保护皮肤、屏障修复有非常有效的作用。

医药领域

玻尿酸本身具有良好的生物相容性和多种生理特性，在医学领域的作用也非常广泛。

在医学治疗中，透明质酸常被用作透皮给药的给药载体、治疗膝骨关节炎、烫伤治疗、眼科手术的佐剂等，用于伤口愈合、可以很好的解决润滑防磨等问题。大量临床医学实验证明，透明质酸能有效预防术后粘连。

在医疗器械中，透明质酸可用于伤口敷料、功能性敷料由于成膜性好，作为敷料的原料有很大的优势，可以在加速伤口治疗的同时抑制细菌。

在药学上，透明质酸可以与其他药物联合使用，提高药物的稳定性，也可以作为多种药物使用，如抗肿瘤、抗炎药物和麻醉药的缓释载体等。此外，有研究表明，一些实体肿瘤和转移性淋巴细胞表面存在大量的透明质酸受体，因此将药物分子嫁接或粘附到透明质酸药物载体上，可以靶向并与肿瘤细胞所指示的受体结合，使更多的药物分子到达肿瘤组织，从而提高药物疗效，降低毒副作用。

医美领域

在医美领域，玻尿酸被广泛应用于除皱、丰唇、面部填充、轮廓塑性等方面。与过去常用的硅胶假体相比，使用透明质酸填充，得益于其良好的生物相容性，可以实现与体内组织更好的相互融合，减少免疫排斥反应，保持皮肤更加活跃，降低感染概率。此外，可以利用透明质酸在体内的降解、吸收特性，对不满意的填充部分进行调整和整形。而且注射玻尿酸还可以刺激胶原蛋白合成、抑制皮脂腺分泌、收缩毛孔，使面部恢复活力、防止衰老的功效。正是因为这些作用，玻尿酸在医美行业有着非常广阔的发展前景。

需要注意的是，虽然玻尿酸在医学领域有很多优势，但也有相应的劣势。例如，由于透明质酸的降解特性，在骨关节炎的治疗中，当透明质酸降解后，关节内的滑液失去润滑性，会导致关节磨损加重。但在医美领域，用微针注射玻尿酸时，一旦微针在皮肤内断裂，就很难处理；在皮肤中使用金属材料会引起明显的疼痛；经常使用会导致毛孔变大、色素沉着；皮肤的自愈和封闭功能限制了有效成分的吸收；另外，不规范注射玻尿酸可能会导致血管栓塞，也是非常危险的。因此，为了解决这类问题，需要更多的研究和临床试验。

食品领域

玻尿酸也可以作为保健食品，口服吸收达到护肤的效果。目前透明质酸主要用于食品领域的保健药品。相关研究表明，口服玻尿酸与注射玻尿酸在一定程度上具有相同的效果。除了作为保健食品，日本还将透明质酸应用于普通食品，甚至调味剂如果它是冷冻的，、酸奶、软糖、果酱等。

需要注意的是，虽然目前玻尿酸在食品领域的发展空间巨大，但是食品安全仍然是广泛关注的方面，比如：原料监管（如何在保证安全的同时兼顾资源的可持续利用）安全评价（评价方法、机制等）等等，都需要在未来的发展过程中进行补充和验证。

在玻尿酸被分离出来的几十年里，人们一直在不断的对其进行研究，使得玻尿酸在各行各业的应用越来越广泛。但是仍然存在一些问题，比如透明质酸在体内的分解、玻尿酸引起的不良反应都是现阶段亟待解决的问题。

一般生物体内形成的各种糖胺聚糖都是在细胞内的高尔基体中合成的。但透明质酸不同于其他糖胺聚糖合成位点，透明质酸是通过膜蛋白在细胞膜上合成的。由于透明质酸是一种固定在动物体内的有机聚合物，其制备方法主要有三种：首先，直接从动物组织中提取，获得天然透明质酸；其次，利用微生物发酵制备透明质酸；第三，用合成方法制备。

组织提取法

组织提取法是从动物组织中直接提取透明质酸的传统制备方法。这种方法的原理主要基于组织的化学水解。通过水解，破坏蛋白多糖的核心，然后消除蛋白质，恢复和保留透明质酸的结构，得到想要的产品。一般来说，提取玻尿酸的主要原料是鸡冠花、鲸鱼软骨等。组织提取的材料相对稀缺昂贵昂贵且浪费严重不能完全满足各行各业对玻尿酸的巨大需求。所以在不断发展的过程中，发酵逐渐取代组织提取成为主流。

发酵生产法

透明质酸是许多链球菌属细菌荚膜的主要成分，因此可以通过发酵培养链球菌来生产。兽疫链球菌是产生透明质酸的主要菌株、马疫链球菌、类马疫链球菌。伯杰公司的A群和C群链球菌s手册中的菌株是通常用于生产透明质酸的已知菌株。其中A群主要是化脓性链球菌，是一种人体致病菌，对人体有害，危险性大，不适合生产；C群链球菌是非人类病原体，更适合工业化生产因此，C群链球菌一般是透明质酸制剂的主要来源。因为发酵法比组织提取法成本低、产率高，易于大规模生产，资源消耗低、利用程度较高，逐渐成为制备透明质酸的主要方法。

因为无论是组织提取法还是发酵生产法都属于直接从生物组织中提取制备透明质酸，所以得到的透明质酸中不可避免地存在一些核酸、蛋白质等的杂质。获得透明质酸粗品后，后续的分离纯化主要包括沉淀、三种方法过滤和吸附。分离纯化是高质量的制备、高纯度透明质酸过程中必不可少的一步。

人工合成法

合成法是用天然酶聚合合成透明质酸的方法。首先用酶将多糖聚合物合成透明质酸衍生物，然后加入水解酶形成衍生物和酶的复合物最后去除酶，纯化后得到透明质酸。这种方法最大的优点是原料充足。目前还在研究阶段，技术还不成熟，还需要进一步研究才能进入工业化量产阶段。

透明质酸作为动物组织中天然存在的有机物，本身无毒无害，具有非常高的安全性。但当透明质酸作为外源性药物注射或口服进入人体组织时，即使具有良好的生物相容性，仍应考虑其排异反应、应提前了解和避免中毒剂量等潜在风险。

健康相关

一般来说，口服玻尿酸对人体影响不大相关实验研究表明，服用正常剂量玻尿酸的人群一般情况和检测指标均可保持正常，无相关不良反应。但在注射过程中，可能是因为操作不当、排斥等原因引起一系列并发症注射后可能出现的具体并发症；

在注射玻尿酸后的几个小时到几天内，患者可能会在注射部位出现局部轻度疼痛、红肿等现象，导致一些轻微的不适症状。出现这种情况的主要原因是注射液中含有免疫原性蛋白质，此类蛋白质污染物可能引起过敏反应，产生轻微症状。大多数情况下，这些现象在治疗后3天内出现，一般在2周内自然消失。

血管栓塞是由填充物阻塞动脉流动引起的。透明质酸注射到人体后，由于通过毛细血管网自由扩散，可能会闭塞在血管内，导致缺血。这些症状大多是局部的，通常靠近注射部位当注射到高压血管中时，血栓可能阻塞在远处的血管中，甚至阻塞在相反的位置，从而产生矛盾的缺血区域。如果治疗不当，会导致组织坏死；在视网膜血管损伤的情况下，会导致眼部症状。

在这类症状中，皮肤组织坏死最为常见，这也是玻尿酸注射治疗中最严重的并发症。眼部症状也是一种血管并发症。任何有眼部症状的患者，如视力下降、眼痛、眼球突出、眼睑下垂或眼肌麻痹应紧急转介至眼科接受专业治疗。注射玻尿酸导致的视力下降是一种毁灭性的并发症，必须及时治疗。在医美行业已经出现过由于经验不足导致注射后血管并发症的案例，这个问题应该引起高度重视。

当医生临床经验不足时，很可能会出现注射不足或注射过量的情况，从而导致并发症。由于病人 的经济状况和不合理的要求、医生误判了注射量、注射位置不准确等问题，可能导致注射后的填充效果不理想。

据文献报道，人体内有分解透明质酸的相关酶因此，注射玻尿酸后6~12个月，人体可能会吸收注射的玻尿酸，导致治疗效果消失。这是普遍现象，影响不大一般只要及时保养维修，不会有太大的不良影响。

关于术后不适和肤色变化，相关保养措施如下：

1、在药物选择方面，可以选择适当的局部麻醉或含利多卡因的透明质酸填充物。

2、在治疗和保养方面，治疗前后都要进行冷敷，防止红肿。

3、医学禁忌症，术前两周内避免服用抗凝剂和血管扩张剂。

注射者在注射玻尿酸的过程中，一定要准确了解和熟练掌握注射区域的解剖结构和血管分布情况，在进针后及时拔针，保证注射针头不损伤血管。一旦出现血管并发症迹象，应立即就医，进行专业急救。当眼部症状出现时，必须在90分钟内开始治疗，否则失明的风险将是永久性的。

根据喷射量的不同情况，可以分为两类分别求解：当玻尿酸注射量不足时，可以在再次就诊时提前向医生说明，并考虑通过多次注射来补充，填补原有的不足，从而达到理想的效果；玻尿酸注射量过大时，应注射适量的透明质酸酶，降解多余的玻尿酸，以矫正填充效果。

对于所有注射玻尿酸的患者来说，玻尿酸在体内分解的问题是普遍存在的，是自然现象，危险性小，不良反应小，容易解决。当透明质酸被透明质酸酶分解后，最有效的方法就是再次进行维持注射。这样可以补充和完善分解的玻尿酸，达到恢复第一次注射状态的效果。

与其他类型的药物治疗相比，透明质酸具有良好的生物相容性和很少的不良反应、美容药物，无论是口服还是注射，安全性都很高。注射时要掌握玻尿酸的适应症和禁忌症、医生操作水平相对熟练，风险相对较小，相关并发症可以有效预防和解决对于大多数患者来说，是可以接受和使用的。